Классификация антикоагулянты непрямого действия

Антикоагулянты. Классификация по механизму действия.

. Средства, применяемые для профилактики и лечения тромбоза

1. Средства, уменьшающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты)

2. Средства, понижающие свертывание крови (антикоагулянты)

3. Фибринолитические средства (тромболитические средства)

Средства, понижающие свертывание крови (антикоагулянты)

1. Прямого действия (влияющие на факторы )

2. Непрямого действия (угнитающие синтез фактор в печени)

Узнай стоимость написания работы Получите ответ в течении 5 минут . Скидка на первый заказ 100 рублей!

a) Антагонисты гепарина

b) Антагонисты непрямого действия:

Гепарин (Heparin) – естественный антикоагулянт, который получают из тканей животных; сульфатированный мукополисахарид; молекулярная масса 15ꞌ000.

Гепарин действует как ко-фактор антитромбина III. Антитромбин III инактивирует тромбин (фактор свёртывания крови IIа; протеаза плазмы крови, которая превращает растворимый фибриноген в нерастворимый фибрин), а также факторы свёртывания крови IXa, Ха, ХIа, ХIIа. Действие антитромбина III относительно медленное.

Гепарин образует комплекс с тромбином и антитромбином III. При этом действие антитромбина III на тромбин ускоряется примерно в 1000 раз; активность тромбина быстро снижается, уменьшается образование нерастворимых нитей фибрина.

В комплексе с антитромбином III гепарин ингибирует также факторы свёртывания крови IXa, Ха, ХIа, ХIIа. Таким образом, при действии гепарина снижается активность тромбина и нарушается образование тромбина из протромбина. Гепарин не действует на тромбин, связанный с фибрином (в этом соединении тромбин сохраняет ферментную активность).

Лекарственный препарат гепарина дозируют в ЕД и вводят обычно внутривенно капельно, реже – под кожу (внутримышечно не вводят из-за опасности гематом). Длительность действия после однократного введения – 4–12 ч (в зависимости от дозы и способа введения).

После прекращения действия гепарина свёртываемость крови повышается. Под кожу гепарин следует вводить каждые 8–12 ч.

Выпускают препарат гепарина во флаконах по 5 мл с содержанием 5000 ЕД в 1 мл.

1) для профилактики и лечения тромбозов глубоких вен;

2) при тромбоэмболии легочной артерии;

3) при нестабильной стенокардии, инфаркте миокарда;

4) при ангиопластике коронарных сосудов;

5) при острой тромботической окклюзии периферических артерий;

6) для предупреждения тромбозов периферических артерий;

7) для профилактики тромбообразования при фибрилляции предсердий.

Местно применяют гепариновую мазь.

Так как гепарин связывается с белками плазмы, клетками эндотелия, выраженность антикоагулянтного эффекта может варьировать. Поэтому при длительном применении гепарина необходим мониторинг свёртываемости крови.

Побочные эффекты гепарина:

  • геморрагии;
  • реакции гиперчувствительности (крапивница, ангионевротический отёк, анафилаксия);
  • тромбоцитопения;
  • гиперкалиемия (не следует применять совместно с ингибиторами АПФ);
  • остеопороз при длительном применении.

Противопоказан гепарин при нарушениях свёртывания крови, геморрагических диатезах, тромбоцитопении, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, мочекаменной болезни, маточных и геморроидальных кровотечениях, тяжёлой артериальной гипертензии, после тяжёлых травм и оперативных вмешательств.

1. Антикоагулянты прямого типа действия

– Низкомолекулярный гепарин (Эпокспарин, Далтепарин)

– Гирудин (из пиявок)

– Цитрат Na (используется только в лабораторной практике)

Как фармакологический препарат гепарин выпускается в виде натриевой или кальциевой соли (Кальципарин) с активностью 5000, 10000 и 20000 МЕ в 1 мл

Механизм действия гепарина:

1) Гепарин, являясь отрицательно заряженной молекулой, сообщает свой заряд эндотелию сосудов, что ведет к торможению адгезии тромбоцитов

2) Гепарин обладает собственными антиагрегационными свойствами

3) Гепарин, являясь кофактором антитромбина III, ускоряет переход тромбина в неактивную форму (меттромбин)

4) Гепарин инактивирует X плазменный фактор свертывания крови

5) Гепарин ускоряет переход плазминогена в плазмин

2) Противовоспалительный и противоаллергический

– является антагонистом медиаторов воспаления (серотонина и гистамина)

– блокирует фермент гиалуронидазу

– снижает активность системы комплемента

– нарушает взаимодействие Т и В лимфоцитов и тормозит переход В-лимфоцитов в плазмоциты

– снижает концентрацию в плазме крови холестерина, ТАГ и ЛПОНП и повышает концентрацию ЛПВП

Время свертывания в N = 5-7 мин, при приеме гепарина допускается время свертывания до 12 минут, выше – передозировка

– используется протамина сульфат, молекулы которого обладают положительным зарядом и инактивирует отрицательно заряженный гепарин

2. Антикоагулянты непрямого типа действия

1) Производные 4-оксикумарина

2) Производные индандиола

– являются антагонистами витамина К и блокируют реакцию карбоксилирования витамин-К-зависимых факторов свертывания крови (II, V, VII, IX, X), следовательно в печени образуются дефектные и функционально неактивные факторы свертывания крови

1) ИМ в подострый период

2) Вторичная профилактика ИМ

3) Тромбозы глубоких вен

5) Мерцательная аритмия

6) У больных с протезированными клапанами сердца и протезами сосудов

Исследуется в крови протромбиновый индекс (в N = 85-110%)

На фоне лечения препаратами допускается его снижение до 50-55%

При передозировке используется витамин К или его водорастворимая форма – викасол

Источник: students-library.com

Классификация антикоагулянты непрямого действия

1 Может существенно варьировать у различных больных и у одного и того же больного.
2 Определяется по влиянию на МНО, преимущественно отражает уменьшение содержания в крови функционирующего фактора VII (T1/2 около 6 ч).
3 Согласно влиянию на МНО.
4 Время, в течение которого МНО возвращается к значениям, отмеченным до лечения.

Факторы, определяющие ответ на прием АКНД:
1. генетические;
2. характер основного и сопутствующего заболеваний;
3. взаимодействие с другими ЛС;
4. особенности диеты;
5. неточность лабораторных методов контроля (например, при наличии волчаночного антикоагулянта);
6. несоблюдение врачебных рекомендаций.

Факторы, ослабляющие действие АКНД:
1. повышенное поступление витамина К с пищей (в том числе в составе пищевых добавок);
2. лекарственные взаимодействия (повышенное связывание в кишечнике, индукция цитохрома P450 в печени, другие механизмы);
3. хронический алкоголизм (увеличение печеночного клиренса);
4. генетическая резистентность;
5. снижение катаболизма факторов свертывания крови и витамина К (гипотиреоз).

Факторы, усиливающие действие АКНД:
1. недостаточное поступление витамина К с пищей (парентеральное питание);
2. недостаточная абсорбция витамина К в кишечнике (синдром мальабсорбции, обструкция желчевыводящих путей);
3. лекарственные взаимодействия (угнетение метаболизма АКНД, угнетение образования витамина К в кишечнике, другие механизмы);
4. генетические особенности (мутация пропептида IX фактора свертывания крови);
5. нарушенный синтез факторов свертывания крови (заболевания печени);
6. повышенный катаболизм факторов свертывания крови и витамина К (гиперметаболические состояния – лихорадка, гипертиреоз).
Варфарин обеспечивает наиболее стабильное антикоагулянтное действие и является препаратом выбора. В меньшей степени это относится к аценокумаролу. Фениндион отличается высокой токсичностью, антикоагулянтный эффект этил бискумацетата неустойчив, поэтому эти АКНД по возможности использовать не следует.

Особенности дозирования
Непредсказуемость эффектов при использовании фиксированной дозы, зависимость действия от множества факторов и связанная с этим изменчивость уровня антикоагуляции определяют необходимость коагулологического контроля при применении АКНЛ.
Методом контроля эффективности и безопасности является международное нормализованное отношение (МНО). В зависимости от показаний на практике обычно используют три диапазона значений МНО: 2,5-3,5 (в среднем 3), 2-3 (в среднем 2,5) и в отдельных случаях – менее 2. Эффективность и безопасность АКНД напрямую зависит от поддержания терапевтических значений МНО. Риск развития кровотечений растет с увеличением МНО и при МНО более 3 становится особенно высоким. При МНО менее 2 эффективность АКНД заметно снижается. АКНД без контроля МНО используют крайне редко (минидозы варфарина для профилактики тромбоза катетера, помещенного в центральную вену).
АКНД способны достаточно быстро подавить синтез полноценных факторов свертывания крови в печени, однако из-за длительного T1/2 циркулирующего протромбина полное антикоагулянтное действие проявляется не менее чем через 4 сут. Быстрое снижение содержания в крови антикоагулянтного белка C, обладающего коротким T1/2, может стать причиной гиперкоагуляции и тромботических осложнений в первые 36 ч после начала применения АКНД. Реальная опасность такого осложнения существует у больных с дефицитом белка С. Предотвратить его позволяет начало применения АКНД с малых доз и одновременное назначение гепарина. Вместе с тем, использование гепарина в начале подбора дозы АКНД у больных, не имеющих известного дефицита белка C или другой тромбофилии, считают неоправданным. Высокие начальные дозы АКНД не ускоряют снижение уровня протромбина, но при развитии полного антитромботического эффекта уровень гипокоагуляции чаще оказывается чрезмерным (МНО>3). Поэтому использование нагрузочных (ударных) доз АКНД не рекомендуется.
Особенности дозирования АКНД:
1. В начале лечения препараты рекомендуют назначать в средней поддерживающей дозе (для варфарина около 5 мг). МНО≥2 ожидается через 4-5 сут. У пожилых, при нарушении питания, заболеваниях печени и почек, использовании ЛС, усиливающих действие АКНД, повышенном риске возникновения кровотечения, используют более низкие начальные дозы. В зависимости от достигнутого МНО доза АКНД может быть увеличена или уменьшена.
2. МНО определяют до начала лечения и затем ежедневно до тех пор, пока в течение двух последовательных дней не будет сохраняться терапевтическое значение показателя. В последующие 1-2 нед МНО рекомендуют определять 2-3 р/нед, затем реже (частота зависит от устойчивости результата). При сохранении желаемых значений МНО кратность определений уменьшают до 1 р/мес. Дополнительный контроль МНО требуется при нарушенной функции печени, возникновении интеркуррентных заболеваний, применении препаратов, влияющих на эффективность АКНД, выраженных изменениях в диете (особенно, включающей салаты и овощи) и характере использования алкоголя. При изменении дозы АКНД вновь необходимо частое определение МНО.
Подходы к ведению больных с чрезмерно высокими значениями МНО и геморрагическими осложнениями при применении АКНД следующие:

Читайте также:  Как остановить кровь из раны на голове
Значение МНО Тактика
Выше верхней терапевтической границы, но менее 5, в отсутствие клинически значимых кровотечений и необходимости в немедленном устранении эффекта препарата перед операцией Уменьшение дозы или пропуск одного приема с возобновлением в более низкой дозе, когда МНО вернется в терапевтические границы
5-9, нет кровотечений В отсутствие факторов риска развития кровотечений пропуск 1-2 приемов с возобновлением в более низкой дозе, когда МНО вернется в терапевтические границы
При повышенном риске кровотечений пропуск 1 приема и 1-2,5 мг витамина К1 внутрь
При необходимости более быстрого устранения эффекта (неотложная операция, удаление зуба) 2-5 мг витамина К1 внутрь; при высоком МНО через 24 ч возможно дополнительно 1-2 мг витамина К1 внутрь
МНО>9, нет клинически значимых кровотечений 3-5 мг витамина К1 внутрь; тщательный контроль МНО, при необходимости повторный прием витамина К1, если МНО остается высоким через 24-48 ч
МНО >20 или тяжелое кровотечение Медленная в/в инфузия 10 мг витамина К1 (за 30 мин), при необходимости в сочетании со свежезамороженной плазмой или концентратом протромбинового комплекса; может потребоваться повторное введение К1 каждые 12 ч 1

1 При возобновлении применения варфарина после введения высоких доз витамина К1необходимо использовать гепарин до прекращения действия витамина К1 и восстановления чувствительности к варфарину.

Если необходимо быстрое начало действия антикоагулянтов, одновременно с ними назначают препараты прямого действия (лечебную дозу гепарина). Гепарин можно отменить не ранее, чем через 4 сут, и только при достижении стойкого терапевтического эффекта АКНД (МНО в терапевтическом диапазоне два последовательных дня).

Уменьшение антикоагулянтного действия: 1. индукция ферментов: барбитураты, карбамазепин, глютетимид, гризеофульвин;
2. фенитоин, рифампицин, алкоголь (хроническое употребление);
3. увеличение содержания прокоагулянтных факторов: эстрогены, гормональные контрацептивы;
4. уменьшение абсорбции: гидрохлорид алюминия, холестирамин, колестипол;
5. повышенное поступление витамина К: яйца, говяжья и свиная печень, зеленый чай и покрытые листьями зеленые овощи (люцерна, спаржа, брокколи, капуста, салат, шпинат, зеленая репа), некоторые пищевые добавки;
6. другие механизмы: мочегонные (гемоконцентрация), сукральфат.
Повышение риска развития кровотечений:
1. угнетение агрегации тромбоцитов: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), цефалоспорины, оксифенбутазон, пенициллин (высокие дозы парентерально), фенилбутазон, сульфинпиразон;
2. угнетение прокоагулянтных факторов: антиметаболиты, хинидин, хинин, салицилаты;
3. ульцерогенное действие: глюкокортикоидные средства (ГКС), ацетилсалициловая кислота, НПВС, оксифенбутазон, фенилбутазон.

Усиление антикоагулянтного действия:
1. уменьшение образования витамина К в кишечнике: антибиотики для приема внутрь (возможен и обратный эффект), сульфонамиды;
2. дополнительное антикоагулянтное действие: ацетаминофен, хлоралгидрат, клофибрат, диазоксид, этакриновая кислота, миконазол. Налидиксовая кислота, фенилбутазон, салицилаты (более 1,5 г/сут), сульфонамиды, производные сульфонилмочевыны;
3. угнетение метаболизма: аллопуринол, амиодарон, хлорамфеникол, хлорпропамид, циметидин, омепразол, цефалоспорины II и III поколений, ципрофлоксацин, ко-тримоксазол, дисульфирам, этанол (острый прием), флютамид, изониазид, метронидазол, норфлоксацин, офлоксацин, омепразол, фенилбутазон, фенитоин, пропафенон, пропоксифен, хинидин, статины (особенно ловастатин и флувастатин), сульфинпиразон, сульфонамиды, тамоксифен, толбутамид, зафирлукаст, зилеутон;
4. другие механизмы: ацетаминофен, анаболические стероиды, целекоксиб, капецитабин, кларитромицин, клофибрат, даназол, эритромицин, гемфиброзил, глюкагон, противогриппозная вакцина, пропранолол, пропилтиоурацил, ранитидин, рофекоксиб, сулиндак, тетрациклин, тиреоидные гормоны, витамин Е (400 МЕ/сут и более).
Хроническое и чрезмерное использование алкоголя способно как уменьшить, так и усилить действие АКНД.

Источник: www.smed.ru

АНТИКОАГУЛЯНТЫ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ

Антикоагулянты непрямого действия — средства, действующие на процесс свертывания крови, конкурентно ингибируют редуктазу витамина К, тормозят активирование в организме и прекращают синтез К–витаминзависимых плазменных факторов гемостаза.

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Мультидисциплинарного центра клинических и медицинских исследований Международной школы “Медицина будущего” Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), к.фарм.н.

К антикоагулянтам непрямого действия относятся синтетические вещества, производные 4–оксикумарина: Аценокумарол (Синкумар), Варфарин (Варфарекс) и производное индандиона Фениндион (Фенилин).

Данные препараты, в отличие от гепарина, не оказывают влияния на факторы свертывания непосредственно в крови и не воздействуют на сам кровяной сгусток. В лабораторных условиях при смешивании антикоагулянтов непрямого действия с кровью не происходит свертывания крови. Антикоагулянты непрямого действия оказывают влияние на свертывающую систему через ряд биохимических реакций, в результате которых развивается состояние, аналогичное гиповитаминозу К.

Препараты являются стереоструктурными аналогами жирорастворимого витамина К и поэтому их еще называют антагонистами витамина К. При пероральном применении препаратов снижается активность плазменных факторов свертывания крови, тромбин образуется медленнее, а значит медленнее формируется тромб. Они эффективны лишь при непосредственном их введении в организм, т.к. ингибируют в печени синтез белков плазмы крови, зависимых от витамина К – фактора II (протромбина), фактора VII (проконвертина), IX (фактора Кристмаса) и Х (фактора Стюарта).

Читайте также:  Снизить сахар народными средствами

Все эти факторы прокоагулянтного пути содержат остатки γ–карбоксиглутаминовой кислоты и образуются в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов. Витамин К необходим для образования функционально полноценных факторов, т.к. выполняет роль кофермента в реакции γ–глутамил–карбоксилирования нескольких остатков глутаминовой кислоты. Ко–ферментную активность проявляет восстановленная форма витамина К–дигидрохинон. В процессе реакции карбоксилирования витамин К–дигидрохинон окисляется с образованием неактивного витамин К–2,3 эпоксида. Антикоагулянты непрямого действия препятствуют восстановлению витамин К–2,3 эпоксида в активный витамин К–дигидрохинон. Остатки γ-карбоксиглутаминовой кислоты в активированных факторах (IIа, VIIа, IXа, Ха) обеспечивают их взаимодействие непосредственно с ионами кальция и с отрицательно заряженными фосфолипидами клеточных мембран.

В отсутствие ионов Ca 2+ кровь не свертывается. В печени непрямые антикоагулянты ингибируют тиолзависимые ферменты витамин К — НАД • Н–зависимые эпоксидредуктазуи хинонредуктазу, блокируют восстановительный этап, в результате чего образуются частично карбоксилированные функционально неактивные белки, которые попадают в кровь. Возникает торможение свертывания крови и предупреждается тромбообразование.

При применении антикоагулянтов непрямого действия в крови снижается концентрация факторов свертывания не сразу, а постепенно, одновременно понижается скорость коагуляции. Начало их действия характеризуется латентным периодом, поэтому быстрота возникновения эффекта, сила действия, степень кумуляции (накопления в организме) и продолжительность эффекта у данных препаратов варьирует. Начало действия Варфарина наступает через > 12 ч, пик эффекта — на 3–й день и продолжительность действия — от 36 до 120 ч.

У Аценокумарола антикоагулянтный эффект развивается через 24–48 ч после приема препарата, и этот эффект сохраняется 3 суток. Начало действие Фининдиона — через 8–10 ч, пик действия — 24–48 ч и продолжительность — 4 дня. Препараты обладают наиболее стабильным эффектом. Такое медленное развитие эффекта объясняется тем, что при введении они накапливаются в организме и в крови еще какое–то время циркулируют полноценные факторы свертывания.

Препараты антикоагулянтов непрямого действия обладают способностью к кумуляции как материальной, так и функциональной, что требует правильного дозирования и точного поддержания развившегося эффекта. Лечение проводят под обязательным контролем уровня протромбина в плазме крови. Методом контроля является определение протромбинового времени — показателя, величина которого зависит от содержания в крови протромбина и факторов IX и X. В период лечения необходимо осторожно достигать удлинения протромбинового времени в 2–3 раза и удерживать его в течение всего курса терапии. При применении антикоагулянтов непрямого действия от 1 до 6 лет снижается риск смертности от инфаркта миокарда и частоты развития повторного нефатального инфаркта на 20%, а при лечении варфарином снижается суммарная частота риска повторных инфарктов, инсульта и общей смертности на 50%.

Антикоагулянты непрямого действия применяют для длительной профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий (тромбозов глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, тромбоэмболических осложнений при мерцательной аритмии предсердий, инфаркте миокарда, протезировании клапанов сердца) в хирургической практике для предупреждения тромбообразования в послеоперационном периоде.

Антикоагулянты непрямого действия применяются исключительно внутрь (перорально), внутримышечно, внутривенно или подкожно их использовать нельзя. Выпускаются в таблетках: Аценокумарол (Синкумар) 2 мг и 4 мг; Варфарин (Варфарекс) 2,5 мг, 3 мг и 5 мг; Фениндион (Фенилин) 30 мг. Препараты хорошо и почти полностью всасываются (90%), биодоступность достигает 93–98%, подвергаются биотрансформации в печени и выводятся с мочой. Во время терапии данными препаратами необходимо строго соблюдать диету, исключив из рациона продукты, богатые витамином К: листовые овощи, цветную капусту, шпинат, томаты, кукурузное масло, говяжью печень, яйца и др.

Обратить внимание! Перечисленные препараты противопоказаны при серьезных заболеваниях печени и почек, при тяжелой артериальной гипертензии. Прекращать терапию антикоагулянтами непрямого действия следует не сразу, а постепенно — медленно, уменьшая дозу и увеличивая время между приемами препарата (до 1 раза в день или даже через день). Резкая отмена лекарственного средства может повлечь за собой внезапное компенсаторное повышение в крови уровня протромбина, что может вызвать тромбоз.

Наиболее частыми осложнениями при применении препаратов — антикоагулянтов непрямого действия являются кровотечения. Для остановки кровотечений, вызванных антикоагулянтами непрямого действия, следует вводить водорастворимый препарат витамина K1 (Викасол) или концентрат протромбинового комплекса (содержит II, VII, IX, X фактор). К другим побочным эффектам антикоагулянтов непрямого действия относятся аллергические реакции, диарея, дисфункция печени, некроз кожи.

Препараты антикоагулянтов непрямого действия проникают через плаценту и могут оказывать тератогенное действие, поэтому они противопоказаны при беременности и далее во время кормления грудью.

Фениндион, помимо перечисленных побочных эффектов, может вызвать угнетение кроветворения. На фоне лечения препаратом возможно окрашивание кожи и изменение цвета мочи. В случае появления этих симптомов следует заменить другим препаратом. Возможна повышенная чувствительность организма больного к Аценокумаролу. В случае появления аллергических реакций его необходимо отменить.

Не следует назначать одновременно с антикоагулянтами многие лекарственные средства. При одновременном применении Варфарина с ацетилсалициловой кислотой (Кардиоаспирин, ТромбоАСС) или другими антиагрегантами усиливается риск возникновения кровотечений, поскольку они способствуют повышению концентрации свободного антикоагулянта в крови. Антикоагулянтный эффект усиливают при одновременном применении препарата с НПВС, симвастатином, амиодароном, хинидином, метронидазолом, цефалоспоринами, салицилатами, сульфасалазином. Ослабляют эффект холестирамин (ухудшение адсорбции), витамин К, слабительные препараты, парацетамол в большой дозе, гризеофульвин и индукторы печеночных ферментов (барбитураты, рифампицин). Антагонистическое действие в отношении антикоагулянтного эффекта возникает у больных, хронически злоупотребляющих алкоголем и никотином.

Важно! Антикоагулянты прямого и непрямого действия — это очень серьезные препараты, которые при непрофессиональном приеме могут вызвать серьезнейшие и даже опасные для жизни осложнения.

Данная информация про все антикоагулянтные препараты предоставлена специалистам — провизорам и фармацевтам — лишь с целью ознакомления и категорически запрещает их рекомендовать покупателям! Определить, необходимы ли они пациенту, а также подобрать эффективную и безопасную дозировку этих препаратов может только врач–кардиолог!

Источник: mosapteki.ru

Венгеровский / 50 Антикоагулянты

Антикоагулянты препятствуют образованию фибринных тромбов. Их классифицируют на антикоагулянты прямого и непрямого действия.

Антикоагулянты прямого действия инактивируют циркулирующие в крови факторы свертывания, эффективны при исследовании in vitro и in vlvo, применяются для консервирования крови, лечения и профилак­тики тромбоэмболических заболеваний и осложнений.

Антикоагулянты непрямого действия (оральные) являются антаго­нистами витамина К и нарушают зависимую от этого витамина актива­цию факторов свертывания в печени, эффективны только in vivo, при­меняются с лечебно-профилактической целью.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ (ИНГИБИТОРЫ ТРОМБИНА)

Антикоагулянты прямого действия снижают ферментативную актив­ность тромбина (фактор свертывания IIа) в крови. Различают две груп­пы антикоагулянтов в зависимости от механизма ингибирования тром­бина. Первая группа – селективные, специфические ингибиторы, не­зависимые от антитромбина III (олигопептиды – гирудин, аргатробан). Они нейтрализуют тромбин, блокируя его активный центр. Другую груп­пу составляет гепарин – активатор антитромбина 111.

Читайте также:  Объем левого желудочка в норме

ГИРУДИН – полипептид (65-66 аминокислот) слюны пиявок (Hirudo medicinalis) с молекулярной массой около 7 кДа. В настоящее время гирудин получают методом генной инженерии. Гирудин избирательно и обратимо ингибирует тром­бин, образуя с его активным центром стабильный комплекс, не влияет на другие факторы свертывания крови. Гирудин устраняет все эффекты тромбина – пре­вращение фибриногена в фибрин, активацию факторов V (проакцелерин, Ас-глобулин плазмы), VIII (антигемофильный глобулин), XIII (фермент, вызывающий переплетение нитей фибрина), агрегацию тромбоцитов.

Рекомбинантный препарат гирудина – ЛЕПИРУДИН (РЕФЛЮДАН) получа­ют из культуры дрожжевых клеток. При введении в вену лепирудин удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) в 1.5-3 раза. Эли­минируется почками (45% – в виде метаболитов). Период полуэлиминации в первой фазе – 10 минут, во второй фазе – 1,3 часа. Применяется в качестве дополнительного средства при тромболитической терапии острого инфаркта ми­окарда, для лечения нестабильной стенокардии и профилактики тромбоэмболи­ческих осложнений у ортопедических больных.

В 1916 г. американский студент-медик Дж. МакЛен исследовал ра­створимый в эфире прокоагулянт, выделенный из печени. В этом экс­перименте был открыт неизвестный ранее антикоагулянт фосфолипидной природы. В 1922 г. Хауэлл получил гепарин – водорастворимый гуанилат, сульфатированный гликозаминогликан. Дж. МакЛен в то время был сотрудником лаборатории, руководимой Хауэл-лом.

ГЕПАРИН (лат. hepar печень) состоит из остатков N-ацетил-D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты (или ее изомера L-идуроно-вой кислоты), депонирован в секреторных гранулах тучных клеток. В одной грануле к белковому ядру присоединено 10-15 цепей, включаю­щих 200-300 субъединиц моносахаридов (молекулярная масса пептидогликана – 750-1000 кДа). Внутри гранул моносахариды подвергает­ся сульфатированию. Перед секрецией гепарин расщепляется до фраг­ментов с молекулярной массой 5-30 кДа (в среднем – 12-15 кДа) фер­ментом эндо--D-глюкуронидазой. В крови он не определяется, так как быстро разрушается. Только при системном мастоцитозе, когда происходит массивная дегрануляция тучных клеток, полисахарид по­является в крови и значительно снижает ее свертывание.

На поверхности клеток и во внеклеточном матриксе находятся гли-козаминогликаны, близкие гепарину (гепариноиды), – гепарана суль­фат и дерматана сульфат. Они обладают свойствами слабых антикоа­гулянтов. При распаде клеток злокачественных опухолей гепаран и дерматан освобождаются в кровоток и вызывают кровотечение.

Активный центр гепарина представлен пентасахаридом следующего состава:

N-ацетилглюкозамин-б-О-сульфат – D-глюкуроновая кислотаN-сульфатированный глюкозамин-3,6-0-дисульфатL-идуроновая кислота-2’О-сульфатN-сульфатированный глюкозамин-6-О-сульфат.

Такой пентасахарид находится примерно в 30% молекул гепарина, в меньшем количестве молекул гепарана, отсутствует в дерматане.

Гепарин обладает сильным отрицательным зарядом, который ему придают эфирносульфатные группы. Он связывается с гепаритиновыми рецепторами эндотелия сосудов и адсорбируется на тромбоцитах и других форменных элементах крови, что сопровождается нарушени­ем адгезии и агрегации из-за отталкивания отрицательных зарядов. Концентрация гепарина в эндотелии в 1000 раз больше, чем в крови.

В 1939 г. К. Brinkhous и его сотрудники открыли, что противосвертывающий эффект гепарина опосредован эндогенным полипептидом плазмы крови. Спустя 30 лет этот фактор противосвертывающей сис­темы был идентифицирован как антитромбин III. Он синтезируется в печени и представляет собой гликозилированный одноцепочечный полипептид с молекулярной массой 58-65 кДа, гомологичен ингиби­тору протеаз – (Х| -антитрипсину.

Сродством к антитромбину III и биологическим действием облада­ют только 30% молекул гепарина, имеющих пентасахаридный актив­ный центр.

Гепарин служит матрицей для связывания антитромбина 111 с фак­торами свертывания и изменяет стереоконформацию его активного центра. В комплексе с гепарином антитромбин III инактивирует фак­торы свертывания группы сериновых протеаз – На (тромбин), IXa (аутоп-ротромбин II). Ха (аутопротромбин III, фактор Стюарта-Прауэра). Xla (плазменный предшественник тромбопластина). ХПа (фактор Хагема-на), а также калликреин и плазмин. Гепарин ускоряет протеолиз тром­бина в 1000-2000 раз.

Для инактивации тромбина гепарин должен иметь молекулярную массу 12-15 кДа. для деструкции фактора Ха достаточно молекуляр­ной массы 7 кДа. Разрушение тромбина сопровождается антитромботическим и антикоагулянтным эффектами, деградация фактора Ха -только антитромботическим влиянием.

При отсутствии антитромбина III возникает резистентность к гепа­рину. Различают врожденный и приобретенный (при длительной гепаринотерапии, гепатите, циррозе печени, нефротическом синдроме, беременности) дефицит антитромбина III.

Гепарин в большой концентрации активирует второй ингибитор тромбина – кофактор гепарина II.

Гепарин обладает противоатеросклеротическими свойствами:

• Активирует липопротеиновую липазу (этот фермент катализирует гидролиз триглицеридов в составе хиломикронов и липопротеинов очень низкой плот­ности);

• Тормозит пролиферацию и миграцию эндотелиальных и гладкомышечных кле­ток сосудистой стенки.

Клиническое значение имеют и другие фармакологические эффекты гепа­рина:

• Иммунодепрессивное действие (нарушает кооперацию Т- и fi-лимфоцитов, ингибирует систему комплемента);

• Связывание гистамина и активация гистаминазы;

• Ингибирование гиалуронидазы со снижением проницаемости сосудов;

• Торможение избыточного синтеза альдостерона;

• Повышение функции паратиреоидина (выполняет функцию тканевого кофак­тора этого гормона);

• Обезболивающее, противовоспалительное, коронарорасширяющее, гипотен-зивное, мочегонное калийсберегающее, гипогликемическое действие.

В 1980-е было установлено, что гепарин и гепариноиды хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте пассивной диффузией, но в слизистой оболочке подвергаются частичному десульфатированию, что уменьшает противосвертывающий эффект. В крови гепарин свя­зывается с гепариннейтрализующими белками (гликопротеины, фак­тор 4 тромбоцитов), а также с рецепторами на эндотелии и макрофа­гах. В этих клетках он деполимеризуется и лишается эфирносульфатных групп, затем в печени продолжает деполимеризоваться гепариназой. Нативный и деполимеризованный гепарины удаляются из оргают ионообменной и аффинной хроматографией, мембранной фильт­рацией, частичной деполимеризацией НФГ.

НМГ обладает молекулярной массой около 7 кДа, поэтому спосо­бен инактивировать только фактор Ха, но не тромбин. Соотношение активности НМГ против фактора Ха и тромбина составляет 4:1 или 2:1. у НФГ – 1:1. Как известно, тромбогенное действие фактора Ха в 10-100 раз больше, чем тромбина. Фактор Ха совместно с фактором V, ионами кальция и фосфолипидами образует ключевой фермент пре­вращения протромбина в тромбин – протромбокиназу; 1 ЕД фактора Ха участвует в образовании 50 ЕД тромбина.

НМГ не снижает агрегацию тромбоцитов, повышает эластичность эритроцитов, тормозит миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, сти­мулирует секрецию эндотелием активатора плазминогена тканевого типа, что обеспечивает локальный лизис тромба.

Особенности фармакокинетики НМГ следующие:

• Биодоступность при инъекции под кожу достигает 90% (у препара­тов НФГ – 15-20%);

• Мало связывается с гепариннейтрализующими белками крови, эн­дотелием и макрофагами;

• Период полуэлиминации составляет 1,5-4,5 часа, длительность дей­ствия – 8-12 часов (вводят 1-2 раза в сутки).

Лекарственные препараты НМГ имеют молекулярную массу 3,4-6,5 кДа и значительно отличаются по противосвертывающему эффек­ту (табл. 50.1).

Сравнительная характеристика препаратов низкомолекулярного гепарина

Молекуляр­ная масса, кДа

Отношение активно­сти против фактора Ха и против тромбина

Источник: studfile.net